💚  Mitocondria 💚

¿Qué es?

Las mitocondrias son estructuras dinámicas: se mueven, se agrupan y se separan, se fusionan y se dividen. Es un orgánulo especializado en la utilización de oxígeno como medio de extracción de energía.

La mitocondria evolucionó a partir de una bacteria aerobia ancestral que fijó su residencia dentro del citoplasma de una célula hospedadora anaerobia

Estructura mitocondrial

Los mitocondrias son orgánulos dinámicos capaces de sufrir enormes cambios en su forma.

Según el tipo celular, las mitocondrias pueden tener una estructura general muy diferente.

·         En un extremo del espectro, las mitocondrias pueden verse como orgánulos individuales con forma arriñonada, con longitud de 1 a 4 μm.

·         En el otro extremo del espectro, se observan como una red tubular interconectada muy ramificada.

Lo más importante es que las mitocondrias pueden fusionarse entre sí o dividirse (fisionarse) en dos.

Es probable que el equilibrio entre la fusión y la fisión sea un factor determinante de la cantidad, longitud y grado de interconexión de las mitocondrias. Cuando la fusión se vuelve más frecuente que la fisión, las mitocondrias tienden a volverse más alargadas e interconectadas, mientras que el predominio de la fisión conduce a la formación de mitocondrias más numerosas, pequeñas y distintivas.

El límite externo de la mitocondria contiene dos membranas:

·        La membrana mitocondrial externa, que rodea por completo a la mitocondria

·   La membrana mitocondrial interna que se subdivide en dos dominios interconectados (mediante conexiones estrechas llamadas uniones de las crestas) que tienen diferentes proteínas residentes que desempeñan funciones distintas, las cuales son:

o   Membrana limitante interna: Se encuentra justo por debajo de la membrana mitocondrial externa, formando una envoltura de doble membrana y es muy rica en moléculas encargadas de importar a las proteínas mitocondriales.

o   Crestas: Se encuentran en el interior del organelo como una serie de hojas membranosas invaginadas. Las crestas no llegan de un lado a otro de la mitocondria, por lo que la compartimentalización que establecen es abierta. Las membranas de las crestas tienen una gran relación con la tinción mitocondrial como transductores de energía, ya que contienen una gran cantidad de superficies de membrana que aloja la maquinaria necesaria para la respiración aeróbica y la formación del ATP.

La membrana mitocondrial interna divide a la mitocondria en dos compartimientos acuosos;

·         Matriz mitocondrial: De consistencia gelatinosa por la elevada concentración de proteínas hidrosolubles. Contiene estructuras como los ribosomas, DNA y gránulos. Además los iones, pequeñas moléculas y macromoléculas no visibles, como las enzimas implicadas en la B-oxidación de los ácidos grasos y el Ciclo de los Ácidos Tricarboxílicos, así como la superóxido dismutasa.

·         Espacio intermembrana: Las proteínas del espacio intermebrana, como las  son mejor conocidas por participar en el inicio de apoptosis.

DNA mitocondrial (DNAmt) Una de las características más interesantes de las mitocondrias es que en su interior existe ADN y un sistema de síntesis de proteínas muy activo. El DNA mitocondrial forma filamentos de unos 2.5 nm de espesor. Es un doble helicoide no unido a proteínas y no forma cromosomas, sino una única cadena, que en la mayoría de los organismos tiene una disposición circular como el ADN bacteriano, aunque en algunos organismos unicelulares, la disposición es lineal.

Ribosomas: Son menores que los del citosol, consistiendo en dos subunidades, una de 35 S y otra de 25 S. Estos ribosomas sintetizan algunas proteínas de la mitocondria, pero la mayoría de estas se importan del citoplasma.

Reproducción en la mitocondria: Las mitocondrias son estructuras dinámicas, capaces de sufrir muchos cambios morfológicos: se pueden mover, agrupar y se separan y uno de los más importantes es que pueden fusionarse entre sí o fisionarse. La fisión es el mecanismo de reproducción de las mitocondrias.

Funciones de la mitocondria

Estos organelos se conocen por su función en la generación del ATP que se usa en la mayor parte de las actividades celulares que requieren energía. Para lograr esta función, las mitocondrias a menudo se relacionan con gotitas oleosas que contienen ácidos grasos, a partir de las cuales obtienen materia prima para oxidar.

Aunque el metabolismo energético ha sido el centro de interés en el estudio de las mitocondrias, estos orgánulos también participan en otras actividades no relacionadas:

•          Síntesis de muchas sustancias (por ejemplo: aminoácidos y grupos hem).
•          Captación y liberación de iones calcio.

·         junto con el retículo endoplásmico, las mitocondrias tienen una función importante en la regulación de la concentración de Ca2+ del citosol.

Metabolismo oxidativo

La glucosa comienza su oxidación con la intervención de enzimas citosólicas en el proceso conocido como glucólisis, en la que una pequeña porción de energía libre queda disponible para la célula, la suficiente para la síntesis neta de sólo dos moléculas de ATP por cada molécula de glucosa oxidada.

La mayor parte de la energía queda almacenada en el piruvato y en el NADH generado mediante la oxidación del gliceraldehído 3-fosfato. Estos dos productos pueden continuar su procesamiento de dos maneras diferentes, dependiendo de la presencia o ausencia de oxígeno.

§  Ausencia de oxígeno: el piruvato es reducido a lactato o a cualquier otro producto de la fermentación. A la vez, el NADH es reoxidado y puede ser utilizado para la glucólisis.

§  Presencia de oxígeno: los organismos son capaces de extraer grandes cantidades de energía adicional del piruvato y del NADH, lo cual ocurre en las mitocondrias.

El piruvato se transporta a través de la membrana mitocondrial interna y llega hasta la matriz, donde se descarboxila por acción de la piruvato deshidrogenasa para formar un grupo acetilo de dos carbonos, el cual es transferido a la coenzima A para formar Acetil CoA a la vez que se genera NADH. El acetil CoA entra a la vía cíclica de los ácidos tricarboxílicos, en la que se oxida el sustrato y se conserva su energía. Todas las enzimas del TCA están en la fase soluble de la matriz, a excepción de la succinato deshidrogenasa, que se une a la membrana interna.Todas las macromoléculas que proporcionan energía a las células se degradan hasta metabolitos del Ciclo de Krebs, por lo que la mitocondria se convierte en el centro de los pasos finales para conservar la energía.

La mitocondria no es capaz de transportar el NADH del citosol derivado de la glucólisis, por lo que utiliza dos mecanismos para poder ingresar a la mitocondria y así donar sus electrones de alta energía a la cadena transportadora de electrones; lanzadera glicerol fosfato y lanzadera malato aspartato. Todo finaliza cuando los productos llegan a la cadena respiratoria (fosforilación oxidativa) para generar energía gracias a la ATP-sintasa.

Apoptosis celular

Es un proceso normal y esencial para el mantenimiento de la homeostasis tisular en un organismo conocido como muerte celular programada.

Mientras que la apoptosis es un proceso caracterizado por la contracción global del volumen de la célula y su núcleo; pérdida de adherencia a las células vecinas, formación de ampollas en la superficie celular, disección de la cromatina en fragmentos pequeños y la desaparición rápida de la célula muerta por fagocitosis, ya que una revoltasa de fosfolípido mueve a las moléculas de la fosfatidilserina, usualmente presente en la hoja interna de la membrana plasmática, hacia la hoja externa de la membrana plasmática, lo que funciona como una señal de fagocitar para los macrófagos.

Vía intrínseca: Las proteínas de la familia Bcl-2 son los principales reguladores de este proceso. Los miembros del grupo I, como Bcl-2 y Bcl-X L tienen actividad antiapoptótica inhibiendo la salida del citocromo C de la membrana mitocondrial y se encuentran anclados en la membrana mitocondrial externa.  Los miembros de la familia II (Bax /Bak) son proapoptóticos y tienen el dominio BH. Los miembros de la tercera familia, sólo poseen el dominio BH3, los más importantes son Bim, Bid, Bik y Bad. Estos Inhiben los miembros de la familia I, o bien, activando a los de la familia II, por lo son factores determinantes para que una célula se dirija hacia una vía de supervivencia o de muerte.

Cuando hay estrés en el individuo, las proteínas que sólo poseen BH son activadas, quedando anulados los efectos antiapoptóticos de la Bcl-2 y la proteína Bax, proapoptótica queda libre para desplazarse del citosol a la membrana mitocondrial externa y se ensamblan en un canal recubierto de proteínas aumentando la permeabilidad, induciendo a la liberación de proteínas mitocondriales (citocromo c: destina la célula de manera irreversible a la apoptosis).

En el citosol, el citocromo C se une con la proteína adaptadora Apaf-1, lo que induce a que se asocie con procaspasa 9. Esto dispara la activación de la caspasa 9 e inicia la cascada apoptótica con el procesamiento de caspasa 3. Otras proteínas mitocondriales tales como SMAC/DIABLO o factor inductor de apoptosis (AIF), se unen a los miembros de las familias antiapoptóticas IAPs para neutralizarlas y evitar que estas proteínas no intenten parar el programa en curso. Todo esto induce la activación de la desoxirribonucleasa, que fragmentará al DNA nuclear en segmentos desde 180 a 200 pares de bases, un proceso irreversible.

Incorporación de proteínas a la mitocondria

La mayoría de las proteínas mitocondriales se sintetizan en el citosol y permanecen desplegadas tras su síntesis al interaccionar con otras proteínas de la familia Hsp70. Otras proteínas citosólicas le proporcionan las secuencias señal terminales características, de 20 a 80 aminoácidos, para su inserción en los complejos translocadores de proteínas a la mitocondria.

En la membrana externa se encuentra el complejo TOM, y en la interna los complejos TIM y OXA. Estos complejos se sitúan en los puntos de contacto de ambas membranas mitocondriales.

Para la inserción de las proteínas mitocondriales en el TOM es necesario que estas proteínas se liberen de las Hsp70 citosólicas mediante la energía proporcionada por la hidrólisis del ATP.

·         Si la proteína ha de formar parte de dicha membrana queda allí localizada.

·        Si la proteína ha de ir a la matriz mitocondrial, se une a un componente del complejo TIM (TIM23), que se abre permitiendo así su translocación a la matriz.

 Esta transferencia se realiza por el gradiente electroquímico que proporciona el bombeo de H+ de la matriz hacia el espacio perimitocondrial, en la cadena transportadora de electrones. En la matriz, el péptido señal es lisado por una peptidasa señal. A las proteínas transferidas se unen proteínas Hsp70 específicas de la matriz mitocondrial para configurarlas. La liberación de estas Hsp70 también requiere la hidrólisis del ATP.

Las proteínas sintetizadas en el citosol que van a formar parte de la membrana interna o del espacio perimitocondrial necesitan dos péptidos señal; uno para anclarse en la membrana externa, y el segundo para  la membrana interna. La inserción puede seguir tres vías:

• 1.    Estas proteínas entran en la matriz de la misma forma que las que van a residir allí, pero luego se anclan en la membrana interna por su segundo péptido señal a través del complejo OXA. Si van a pasar al espacio perimitocondrial, este péptido es lisado.
• 2.    La proteína, en su paso a la matriz, es frenada por el TIM23 y se inserta por su segundo péptido señal en la membrana interna. Como en el caso anterior, si va a pasar al espacio perimitocondrial se libera de este péptido señal.
• 3.    Un grupo de proteínas especializadas en el transporte de metabolitos a través de la membrana interna, presentan en vez de péptido señal terminal, varios péptidos señal intercalados en su estructura. Estas proteínas penetran por el TOM hasta un componente del TIM (TIM22) que las ancla en la membrana interna por medio de estos péptidos señal.

Las proteínas sintetizadas en la matriz mitocondrial quedan allí o pasan a la membrana interna. En este segundo caso, poseen un péptido señal que es reconocido por el complejo OXA.

Incorporación de lípidos a la mitocondria

La mayor parte de los lípidos de las membranas mitocondriales son importados del citosol. La fosfatidil colina y la fosfatidil serina son sintetizados en el retículo endoplasmático liso y transferidos a la membrana mitocondrial externa mediante unas proteínas intercambiadoras de fosfolípidos, que transfieren moléculas individuales de fosfolípidos entre membranas. Cada una de estas proteínas es específica para un tipo de fosfolípidos.

Se importan fosfatidil colina, fosfatidil serina y fosfatidil inositol. La fosfatidil etanolamina, el fosfatidil glicerol y la cardiolipina se forman en la membrana mitocondrial, a partir de los lípidos importados. Así, la fosfatidil etanolamina se forma por descarboxilación de la fosfatidil serina.

Desde la membrana externa los fosfolípidos se desplazan hacia la interna. Con el microscopio electrónico se observan puntos de contacto entre ambas membranas que se interpretan como puntos de transferencia de fosfolípidos.

Mecanismo para la formación de ATP

Una vez que se describió la forma en que el transporte de electrones genera un gradiente electroquímico de protones a través de la membrana mitocondrial interna, se puede tratar la maquinaria que utiliza la energía almacenada en este gradiente para impulsar la fosforilación del dinucleótido de adenina.

Fernandez Moran descubrió una capa de esferas unidas a la cara interna (matriz) de la membrana interna que sobresalían de la membrana y se unían a ésta mediante tallos. Años después, Efraim Racker  aisló las esferas de la membrana interna, a las que llamó factor de acoplamiento 1, o tan sólo F1.

Racker descubrió que las esferas F1 se comportaban como una enzima que hidroliza el ATP,una ATP-asa.

¿Por qué tendrían las mitocondrias una enzima predominante que hidroliza la sustancia que se supone producen?

Si se considera que la hidrólisis del ATP es la reacción inversa a su formación, la función de las esferas F1 se torna más evidente; contiene el sitio catalítico en el que ocurre normalmente la formación de ATP. Hay que recordar lo siguiente:

• 1.    Las enzimas no afectan la constante de equilibrio de la reacción que catalizan.
• 2.    Las enzimas son capaces de catalizar las reacciones en un sentido y en el contrario

Por consiguiente, la dirección de una reacción catalizada por enzimas en un momento determinado depende de las condiciones prevalecientes.

Estructura de la ATP sintasa

Aunque la esfera F1 es la porción catalítica de la enzima que produce el ATP en la mitocondria, esto no es una descripción completa. La sintasa de ATP, es un complejo proteínico en forma de hongo conformada por dos componentes principales: una cabeza F1 esférica y una sección basal, llamada F0, incrustada en la membrana interna.  Las dos porciones se conectan mediante un tallo central y uno periférico.

Existen versiones homólogas en:

·         Membrana plasmática de las bacterias

·         Membrana tilacoide de los cloroplastos vegetales

·         Membrana interna de las mitocondrias

Las porciones F1 de las sintasas de ATP bacteriana y mitocondrial están muy conservadas; ambas contienen cinco polipéptidos diferentes con una estequiometría de α3β3δγϵ. Las subunidades α y β se disponen en forma alternada dentro de la cabeza de F1 de modo que se parecen a los gajos de una naranja.

 Se pueden señalar dos aspectos para una discusión posterior:

• 1)    cada F1 posee tres sitios catalíticos para la síntesis de ATP, uno en cada subunidad β
• 2)    la subunidad γ se extiende desde la punta exterior de la cabeza de F1 por el tallo central y hace contacto con la porción basal F0.

Los cinco polipéptidos de F1 están codificados por el DNA nuclear, sintetizado en el citosol, y se importa a mitocondria después de la traducción.

La porción F0 reside dentro de la membrana y consiste en tres polipéptidos diferentes con una estequiometría de ab2c10–14. El número de subunidades en el anillo c se escribe como 10-14 porque los estudios estructurales revelan que este número varía según sea la fuente de la enzima.

La base F0 contiene un canal por el cual se conducen los protones desde el espacio intermembranal a la matriz.

La base de la formación de ATP de acuerdo con el mecanismo de cambio de unión

¿Cómo es que el gradiente electroquímico de un protón proporciona la energía necesaria para impulsar la síntesis de ATP?

Para responder esta pregunta, Paul Boyer  publicó una hipótesis innovadora en 1979 denominada mecanismo de cambio de unión.

1.    La energía liberada con el movimiento del protón no se usa para impulsar la fosforilación del ADP en forma directa, sino que se emplea en cambiar la afinidad de unión del sitio activo por el producto ATP.

En condiciones normales, se requiere energía para impulsar la formación de enlaces covalentes entre el ADP y el Pi para formar ATP. Se demostró que una vez que el ADP y el Pi se unen dentro del sitio catalítico de la ATP sintasa, los dos reactivos se condensan con facilidad para formar una molécula de ATP unida con firmeza sin el ingreso de energía adicional. En otras palabras, aunque la siguiente reacción

ADP soluble + Pi soluble → ATP soluble + H2O

puede requerir el ingreso de una cantidad considerable de energía (7.3 kcal/mol en condiciones estándar), la reacción

ADP unido a enzima + P i unido a enzima → ATP unido a enzima + H2O

tiene una constante de equilibrio cercana a uno (∆G° = 0), por lo que puede ocurrir en forma espontánea sin el ingreso de energía.

Esto no significa que el ATP pueda formarse del ADP sin gasto energético, sino que se requiere energía para la liberación del producto que está unido con fuerza al sitio catalítico y no para el fenómeno mismo de fosforilación.

2.    Cada sitio activo progresa de manera sucesiva por tres diferentes conformaciones con afinidades distintas por los sustratos y los productos. Recuérdese que el complejo F1 tiene tres sitios catalíticos, uno en cada una de las tres subunidades β.

Los tres sitios catalíticos de la ATP sintasa mostraron diferentes propiedades químicas. Boyer propuso que, en cualquier momento, los tres sitios catalíticos están presentes en conformaciones diferentes, lo cual hace que tengan distintas afinidades por los nucleótidos.

En cualquier instante, un sitio está en la conformación “laxa” o L, en la que el ADP y el Pi están unidos con soltura; un segundo sitio está en la conformación “ajustada” o T, en la que los nucleótidos (sustratos ADP + sustratos Pi o producto ATP) están unidos con fuerza; y el tercer sitio está en la conformación “abierta” u O, que permite la liberación del ATP porque posee una afinidad muy baja por los nucleótidos.

La contradicción aparente entre la asimetría de la estructura enzimática y la uniformidad de su mecanismo catalítico, se propuso que cada uno de los tres sitios catalíticos pasaba de manera secuencial por las mismas conformaciones L, T y O.

3.    El ATP se sintetiza por catálisis rotatoria, en la que una parte de la ATP sintasa rota en relación con otra parte.

Las subunidades α y β, que forman un anillo hexagonal de subunidades dentro de la cabeza F1, giran en relación con el tallo central, a este modelo se le conoce como catálisis rotatoria. La rotación está impulsada por el movimiento de los protones a través de la membrana por el canal de la base F0 y la energía eléctrica almacenada en el gradiente de protones se traduce en energía mecánica de un tallo rotatorio, la cual se transforma luego en energía química almacenada en ATP.

Mecanismo de cambio de unión para la síntesis de ATP

• 1)    Al principio del ciclo, el sitio catalítico está en su conformación abierta (O) y los sustratos ADP y Pi entran al sitio. el movimiento de protones por la membrana induce un cambio a la conformación laxa (L) en la que los sustratos se unen con soltura.
• 2)    El movimiento de protones adicionales induce un cambio a la conformación ajustada (T), en la que es mayor la afinidad por los sustratos, lo que hace que éstos se unan con fuerza al sitio catalítico.
• 3)    El ADP y Pi unidos con firmeza se condensan en forma espontánea para formar una molécula de ATP unida con intensidad; no se requiere ningún cambio de la conformación para este paso.
• 4)    El movimiento de protones adicionales induce un cambio hacia la conformación abierta (O), en la que la afinidad por ATP disminuye de forma notable y permite la liberación del producto. Una vez que el ATP se separa, el sitio catalítico queda disponible para la unión con sustrato y se repite el ciclo.

Los cambios en los tres sitios catalíticos de la enzima se dan medida que la subunidad gamma gira, provoca cambios en la conformación del sitio catalítico de las subunidades beta, lo que hace que el sitio catalítico pase de manera sucesiva por las conformaciones T, O y L.

Uso del gradiente de protones para impulsar los mecanismos catalíticos: la función de la porción F0 de la ATP sintasa

Para 1997 aún debían responderse preguntas importantes sobre la estructura y función de la porción F0 de la enzima unida a la membrana.

¿Cuál es el camino que toman los protones cuando se mueven por el complejo F0 y de qué manera este movimiento conduce a la síntesis de ATP?

Al respecto se postuló lo siguiente:

1)    Las subunidades c de la base F0 se ensamblaban en un anillo que se encuentra dentro de la bicapa de lípidos.

2)    El anillo c está unido con la subunidad gamma del tallo.

3)    El movimiento “colina abajo” de los protones por la membrana impulsa la rotación del anillo de subunidades c.

4)    La rotación del anillo c de F0 proporciona la fuerza de torsión (torque) que impulsa la rotación de la subunidad gamma unida, lo que conduce a la síntesis y liberación de ATP. Todas estas suposiciones se han confirmado.

Las subunidades c en realidad están organizadas en un círculo para formar un complejo anular.

Las dos subunidades b (componentes estructurales) y la subunidad a del complejo F0 están fuera del anillo de las subunidades c. Las dos subunidades b alargadas forman un tallo periférico que conecta las porciones F0 y F1 de la enzima  y se piensa que junto con la subunidad delta de F1 sostienen las subunidades α3β3 en una posición fija mientras la subunidad gamma gira dentro del centro del complejo.

En la rotación del anillo c de F0 durante la síntesis de ATP, que tanto el anillo c como la subunidad gamma actúan como rotores durante la actividad enzimática.

¿Cómo se conectan estas dos “partes móviles”?

Cada subunidad c está formada como una horquilla: contiene dos hélices transmembranosas conectadas por un asa hidrofílica que se proyecta hacia la cabeza F1. Se piensa que estas forman un sitio de unión para las bases de las subunidades gamma y épsilon.

Ø  El mecanismo por el cual los movimientos de H+ impulsan la rotación del anillo c es más complejo y no se ha comprendido bien.

Modelo de la forma en que los iones H+ podrían fluir por el complejo F0:

1)    Las subunidades del anillo c pasan en forma sucesiva por una subunidad estacionaria a.

2)    Los protones se recogen del espacio intermembranal uno a la vez por cada subunidad c y se transportan por completo alrededor de un círculo antes de liberarse en la matriz.

En este modelo, cada subunidad a tiene dos medios canales que están separados entre sí. Un medio canal conduce del espacio intermembranal (citosólico) hacia el centro de la subunidad a y el otro lleva del centro de la subunidad a hacia la matriz.

Se propuso que cada protón se mueve del espacio intermembranal a través del medio canal y se une con un residuo de ácido aspártico de carga negativa situado en la superficie de la subunidad c adyacente, lo que genera un cambio mayor en la conformación de la subunidad c que hace que rote unos 30° en sentido levógiro.

El movimiento de la subunidad c recién unida al protón hace que la subunidad adyacente en el anillo (que se unió con un protón en un paso previo) se alinee con el segundo medio canal de la subunidad a. Una vez ahí, el ácido aspártico libera su protón relacionado, el cual se difunde a la matriz. Después de la separación del protón, la subunidad c regresa a su conformación original y está lista para aceptar otro protón del espacio intermembranal y repetir el ciclo.

Otras funciones para la fuerza motriz de protones además de la síntesis de ATP:

A diferencia de la mayor parte de los organelos que dependen sobre todo de la hidrólisis del ATP para impulsar sus actividades, las mitocondrias dependen de una fuente alternativa de energía: la fuerza motriz de protones.

·         Puede usarse como fuente energética para “jalar” iones calcio hacia el interior de la mitocondria

·         Para impulsar los fenómenos de la fusión mitocondrial

·         Para hacer que polipéptidos específicos seleccionados entren a la mitocondria desde la matriz

·         Dentro de la mitocondria, el nivel de ADP es el factor determinante de la velocidad respiratoria

Enfermedades

Nombre	Causa	Síntomas
Neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON)	Mutaciones de ADN mitocondrial	Pérdida de visión,tortuosidad vascular, telangiectasias peripapilares, microangiopatía, escotomas centrales en estudio del campo visual, inflamación de papila óptica.
Síndrome de Kearns- Sayre	Deleción de ADN mitocondrial	Oftalmoplegia, retinopatía pigmentaria, ataxia, defectos de conducción cardiaca, altos niveles de proteínas LCR.
Síndrome de encefalopatía mitocondrial	Mutación en el Gen del ARNt de leucina	Debilidad muscular, sordera, baja estatura, miocardiopatía, retraso en el desarrollo, pérdidas de memoria o trastornos de atención.
Ataxia de Friedrich	Proteína frataxina	Dificultad para caminar, debilidad muscular, disfonía, movimientos involuntarios de los ojos, Escoliosis.
Enfermedad de Leigh	Complejos mitocondriales de CTE	Hipotonía con pérdida de control cefálico, vómitos recurrentes y trastornos del movimiento.
Epilepsia mioclónica de fibras (MERRF)	Gen MTTK (lisina)	Epilepsia mioclónica, Sordera, Atrofia óptica y cortical, baja estatura, Neuropatía periférica, Leucodistrofia, atrofia cortical.